Krankheitsmodifizierende Therapieansätze bei der Huntington-Krankheit

ZusammenfassungDie Huntington-Krankheit (HK) ist die häufigste monogenetische neurodegenerative Erkrankung und kann bereits im präklinischen Stadium zweifelsfrei diagnostiziert werden, zumindest in allen Fällen, bei denen die CAG-Expansionsmutation im Huntingtin-Gen (HTT) im Bereich der vollen Penetranz liegt. Wichtige Voraussetzungen für eine früh im Krankheitsprozess einsetzende und deshalb den weiteren Verlauf der Krankheit in klinisch relevanter Weise modifizierende Therapie sind damit gegeben und machen die HK zu einer Modellerkrankung für neuroprotektive Behandlungsansätze. In der Vergangenheit lag der Schwerpunkt auf dem Ausgleich vermuteter Neurotransmitterdefizite (GABA) analog zur Parkinson-Erkrankung und auf klassischen neuroprotektiven Strategien zur Beeinflussung hypothetischer gemeinsamer Endstrecken neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Exzitotoxizität, mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress etc.). Mit der Entdeckung der krankheitsverursachenden HTT-Mutation im Jahr 1993 fokussierte sich die Therapieforschung zunehmend darauf, soweit proximal wie möglich in die pathophysiologische Ereigniskette einzugreifen. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist hier die HTT-mRNA mit dem Ziel, die Nachproduktion mutierter Huntingtin-Genprodukte zu senken und damit den Körper von deren schädigenden Auswirkungen zu entlasten; zu diesem Zweck sind verschiedene Behandlungsmodalitäten (einzelsträngige DNA und RNA, divalente RNA und Zinkfinger-Repressorkomplexe, oral verfügbare Spleißmodulatoren) entwickelt worden, die sich in der klinischen Prüfung (Phase I–III) oder in späten Stadien der präklinischen Entwicklung befinden. Zudem zeichnet sich ab, dass es möglich sein könnte, die Länge der somatisch instabilen, d. h. über die Lebenszeit v. a. im Hirngewebe zunehmende CAG-Mutation selbst zu beeinflussen und die Progression der HK hierdurch zu bremsen.

Ketose und Hypokalzämie bei Milchziegen – welche Rolle spielt oxidativer Stress?

Bei kleinen Wiederkäuern liegt im peripartalen Zeitraum häufig eine Energiemangelsituation vor, die zum Abbau von Körperfett, zur Entstehung freier Radikale und damit zu oxidativem Stress führt. Oxidativer Stress verursacht Schäden an zellulären Makromolekülen wie Proteinen oder DNA, was die Funktion von Geweben einschränkt und somit Krankheiten begünstigt. In dieser Studie wurden Parameter gemessen, um den Stoffwechsel und den oxidativen Stress bei Milchziegen im peripartalen Zeitraum besser einschätzen zu können.

Ventrikuläre Arrhythmien bei obstruktiver und zentraler Schlafapnoe

Zusammenfassung Hintergrund Ventrikuläre Arrhythmien treten mit einer hohen Prävalenz auf und sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Sowohl die obstruktive (OSA) als auch die zentrale (ZSA) Schlafapnoe können auf Grund ihrer Pathophysiologie zu vermehrten ventrikulären Arrhythmien beitragen. Ziel Dieser Artikel soll die komplexen Zusammenhänge und Erkenntnisse jüngster Forschungen bezüglich schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) und ventrikulärer Arrhythmien und deren Therapiemöglichkeiten beleuchten. Material und Methoden Es erfolgte eine Literaturrecherche basierend auf prospektiven, retrospektiven, klinischen und experimentellen Studien sowie Reviews, Metaanalysen und aktuellen Leitlinien, die seit 2014 in der Medline-Datenbank gelistet wurden. Ergebnisse Es besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen der SBAS und ventrikulären Arrhythmien. Intermittierende Hypoxie, oxidativer Stress, wiederkehrende Arousals, intrathorakale Druckschwankungen und kardiales Remodeling tragen im Rahmen der SBAS zu einer erhöhten ventrikulären Arrhythmieneigung bei. Der Schweregrad der OSA, gemessen mittels Apnoe-Hypopnoe-Index, ist mit der Prävalenz ventrikulärer Arrhythmien assoziiert. Ähnliche Ergebnisse liegen für Patienten mit ZSA und Herzinsuffizienz vor. Studien zu ventrikulären Arrhythmien bei ZSA-Patienten ohne Herzinsuffizienz fehlen. Eine Positivdrucktherapie (PAP) bei OSA- oder ZSA-Patienten führte in verschiedenen Studien zu einer reduzierten Anzahl an ventrikulären Arrhythmien. Dieser Zusammenhang konnte jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden. Ventrikuläre Arrhythmien treten bei der OSA gehäuft nachts auf, bei der ZSA gleichmäßig über den Tag verteilt. Diskussion Bisherige Studien weisen einen Zusammenhang zwischen der OSA bzw. der ZSA und ventrikulären Arrhythmien trotz unterschiedlicher Pathophysiologie nach. Hinsichtlich des Effektes der PAP auf ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit OSA und ZSA sind weitere Studien erforderlich.

Mikroplastik in limnischen Ökosystemen : Vorkommen, Interaktion mit Biota und Toxizität

Seit den 1950er Jahren hat sich Plastik als unverzichtbare Ressource im menschlichen Alltag etabliert. Als negative Folge dieses Booms wird seit einigen Jahrzehnten jedoch eine zunehmende Belastung aquatischer Ökosysteme mit Plastikmüll bzw. dessen Degradationsprodukten, sogenanntes „Mikroplastik“ (MP, < 5 mm) bzw. „Nanoplastik“ (NP, < 1 µm), beobachtet. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des aktuellen Vorkommens von MP in limnischen Gewässern, die Analyse der Interaktion zwischen MP und limnischen Wirbellosenarten und der daraus resultierenden Toxizität sowie eine erste Risikoabschätzung. Das Vorkommen von Mikroplastik in limnischen Gewässern wurde exemplarisch anhand der Elbe als großes Fließgewässer in Deutschland untersucht. Durch die Auswertung von elf Probestellen entlang des Verlaufs der Mittel- und Unterelbe konnte gezeigt werden, dass die MP-Konzentrationen im Sediment (2,26x10^4 – 2,27x10^7 P m^-3) im Mittel fast 150.000-fach höher sind als in der Wasserphase (0,88–13,24 P m^-3). Sedimente sind somit eine Senke für MP. Die Zusammensetzung der Polymerarten sowie MP-Formen deuten zudem an, dass die Partikel sowohl aus diffusen wie auch aus Punktquellen (z.B. Industrieabwässer) stammen. Im globalen Vergleich können die MP-Konzentrationen in deutschen Fließgewässern z. Z. als durchschnittlich betrachtet werden. Allerdings muss insgesamt davon ausgegangen werden, dass die bisher bestimmten MP-Umweltkonzentrationen die realen Konzentrationen möglicherweise unterschätzen. So zeigte die Elbestudie, dass die Sedimentfeinfraktion < 100 µm einen bedeutenden Polymeranteil enthielt. Die meisten bisher durchgeführten Studien zur Bestimmung von MP-Partikeln in Flüssen haben Partikel < 100 µm jedoch nicht in ihrer Analyse berücksichtigt. Die Interaktion von MP mit limnischer Biota wurde anhand der Artgruppen der Muscheln (Bivalvia), Schnecken (Gastropoda) sowie Krebstiere (Crustacea) näher untersucht. Die Intensität der Interaktion ist maßgeblich von der Aufnahme von MP durch die verschiedenen Arten abhängig. Anhand von zahlreichen Aufnahmestudien mit verschiedenen limnischen Arten, darunter den Muschelarten Dreissena polymorpha, Sinanodonta woodiana und Anodonta anatina, der Lungenschnecke Lymnaea stagnalis sowie der Amphipodenart Gammarus pulex, wurde nachgewiesen, dass die MP-Aufnahme von den Eigenschaften der exponierten Arten bzw. Individuen, den MP-Charakteristika sowie den Expositionsbedingungen abhängt. Die Experimente mit Muscheln verdeutlichten die rasche Aufnahme, aber auch Exkretion von MP-Partikeln innerhalb weniger Stunden. In allen drei Artgruppen war die Aufnahme konzentrationsabhängig mit zunehmender Aufnahme bei steigenden MP-Konzentrationen. Die Muschelexperimente zeigten jedoch auch, dass eine gleichzeitige Exposition mit anderen Partikeln (z.B. Nahrung) zu einer reduzierten Aufnahme führt. Auch die Größe der Testorganismen beeinflusste die Aufnahme: So nahmen im Fall der Muscheln und Krebse kleinere Individuen (bzw. im Fall der Muscheln auch Arten) relativ pro Körpermasse mehr MP-Partikel auf als größere Individuen bzw. Arten. Für alle untersuchten Arten wurde darüber hinaus gezeigt, dass die MP-Größe relevanten Einfluss auf die Menge an aufgenommenen Partikeln hat. Ein Vergleich zwischen den Artgruppen zeigte, dass Muscheln als filtrierende Organismen in den Laboruntersuchungen bei gleicher Expositionskonzentration mehr MP aufnahmen als Krebse (Zerkleinerer) und Schnecken (Weidegänger). Im Gegensatz zu Muscheln nutzen Krebstiere und Schnecken allerdings die Grenzschicht zwischen Wasser- und Sedimentphase als Suchraum für ihre Nahrung und sind in der Umwelt (auf Grund des höheren MP-Vorkommens in Sedimenten) somit möglicherweise gegenüber höheren MP-Konzentrationen exponiert als Muscheln. Die Extrapolation der gewonnenen Labordaten sowie der Vergleich mit publizierten Umweltdaten legen allerdings nahe, dass das MP-Vorkommen in Individuen aller drei Artgruppen bisher auf einige wenige MP-Partikel begrenzt ist. Ausgeprägte Unterschiede zwischen den Artgruppen sind bisher nicht erkennbar. MP-Toxizitätsstudien mit G. pulex, L. stagnalis sowie D. polymorpha konnten trotz der Berücksichtigung einer Vielzahl an Endpunkten (Mortalität, Reproduktion, Nahrungsaufnahme, oxidativer Stress, Energiereserven, Immunzellaktivität) und trotz des Einsatzes zum Teil sehr hoher MP-Konzentrationen weit oberhalb aktueller Umweltkonzentrationen nur sehr wenige MP-induzierte Effekte nachweisen, darunter eine Steigerung der Filtrationsaktivität (D. polymorpha) bzw. Veränderung der Immunfunktion von Hämolymphzellen (L. stagnalis). Zur weiteren Risikoabschätzung wurden diese Studienergebnisse mit publizierten Daten für marine und limnische Muschel- und Krebsarten in Artenempfindlichkeitsverteilungen (Species Sensitivity Distributions, SSD) zusammengeführt und jeweils eine SSD für Muscheln und Krebstiere erstellt. Die Erstellung einer SSD nur für limnische Arten ist zum jetzigen Zeitpunkt auf Grund der geringen Datenlage noch nicht möglich. ...

Die Rolle von oxidativem Stress auf die Zellviabilität von epithelialen Lungenzellen bei Ataxia-teleangiectasia

Unter dem vielseitigen Symptomkomplex der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Ataxia-teleangiectasia (A-T) nimmt die Lungenschädigung eine herausragende Rolle ein. Sie beeinflusst die Morbidität und Mortalität der Erkrankung durch rezidivierende Infekte, Bronchiektasien sowie akutes oder chronisches Lungenversagen nachhaltig. Als pathophysiologische Grundlage gilt oxidativer Stress mit einer erhöhten Sensitivität für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und DNA-schädigende Reagenzien. Das aus dem gleichnamigen Gen resultierende Protein ATM wird durch das Vorkommen von DNADoppelstrangbrüchen (DSB) und ROS auf verschiedene Arten aktiviert und reguliert anschließend diverse Prozesse wie der DNA-Reparatur und den zellulären Stressantwortmechanismen. Ziel dieser Arbeit war es die Sensitivität von ATM-defizienten Lungenzellen im Hinblick auf oxidativen Stress näher zu untersuchen. Hierfür wurden Atm-defiziente murine Lungenzellen spontan und nach Stimulation mit Bleomycin (BLM) auf ihre prozentuale Verteilung in der Lunge, auf den Level von ROS, ihre Viabilität und ROS-induzierte DNA-Schäden hin untersucht. Spontan zeigte sich ein signifikant erhöhtes Vorkommen von Alveolarepithelzellen vom Typ 2 (AT2-Zellen) in Atm-defizienten Mauslungen im Vergleich zu Wildtyp-Lungen, welches sich durch die Stimulation mit BLM noch verstärkte und auf erhöhte Regenerations- und Reparaturvorgänge in der Lunge hindeutet. Zudem ist der intrazelluläre Level an ROS in den Lungenzellen und AT2-Zellen signifikant erhöht. Mit steigenden Konzentrationen an BLM sank die Zellviabilität pulmonaler Atm-defizienter Zellen deutlich und die Resolution von DNA-Schäden ist im Vergleich zu Wildtyp-Zellen verzögert. Die Ergebnisse der Arbeit deuten auf eine Beteiligung von oxidativem Stress und DNA-Schäden als pathophysiologische Komponente bei der Entstehung der Lungenmanifestation bei A-T hin.

Interaktionen schlafbezogener Atmungsstörungen mit Vorhofflimmern

Zusammenfassung Hintergrund Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung. Sowohl die zentrale als auch die obstruktive Schlafapnoe interagieren mit dieser Erkrankung. Intermittierende Hypoxie, oxidativer Stress, wiederkehrende Aufwachreaktionen, intrathorakale Druckveränderungen und atriales Remodeling können im Rahmen einer schlafbezogenen Atmungsstörung (SBAS) zu VHF führen. Ziel Dieser Artikel stellt die komplexen Zusammenhänge und Erkenntnisse jüngster Forschungen bezüglich SBAS und VHF sowie die Therapiemöglichkeiten dar. Material und Methoden Es erfolgten eine Literaturrecherche von Original- und Übersichtsartikeln sowie Metaanalysen, die zwischen 1963 und 2020 in der PubMed-Datenbank veröffentlicht wurden. Ergebnisse Die Erkenntnisse der Studien weisen auf einen bidirektionalen kausalen Zusammenhang zwischen SBAS und VHF hin. Die pathophysiologischen Auswirkungen der obstruktiven und zentralen Schlafapnoe auf VHF sind unterschiedlich. Die Studien, die die Effekte einer Therapie der SBAS auf das Rezidivrisiko von VHF nach Intervention (Kardioversion oder Pulmonalvenenisolation) untersuchen, ergeben bisher kein eindeutiges Bild. Diskussion Bisherige Studien bestätigen multiple Interaktionen zwischen SBAS und VHF. Aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse hinsichtlich der Effekte einer positiven Atemwegsdrucktherapie auf das Rezidivrisiko von VHF nach Interventionen sind weitere Studien nötig.

Aktueller Forschungsstand zum pflanzlichen Antidepressivum Johanniskrautextrakt

ZUSAMMENFASSUNGAus dem Zusammenspiel von neurobiologischen und psychosozialen Faktoren kennt man 3 für die Pathologie der Depression wesentliche Mechanismen. Neben der gut bekannten gestörten Neurotransmission resultiert die chronische Aktivierung der HPA-Achse in einer deregulierten Stressantwort, oxidativer Stress im Rahmen der Depression bedingt zusätzlich Inflammation und neurodegenerative Prozesse. In diesem Review wird der aktuelle Wissensstand zum Wirkspektrum des pflanzlichen Antidepressivums Johanniskrautextrakt dargelegt und mit synthetischen Antidepressiva verglichen. Auf der Basis aktueller Forschung lässt sich so ein Modell aus 3 wesentlichen Wirkmechanismen von Johanniskrautextrakt ableiten, über die – häufig analog zu klassischen chemisch-synthetischen Antidepressiva – in die Pathologie und Entwicklung der Depression eingegriffen werden kann.

Makuladegeneration – Das Auge isst mit

ZusammenfassungDie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) betrifft mittlerweile jeden 3. Deutschen über 60 Jahre. Das Alter, genetische Faktoren, starke UV-Exposition und Rauchen sind wichtige Risikofaktoren. Wesentliche Pathomechanismen der AMD sind oxidativer Stress, Inflammation und mitochondriale Dysfunktion. Da Therapiemöglichkeiten begrenzt sind, hat die Prävention einen hohen Stellenwert. Verschiedene Studien belegen positive Wirkungen bspw. von Glutathion, Ubiquinon/Ubiquinol, α-Liponsäure, Lutein, Zeaxanthin, Astaxanthin und Curcumin sowie von Vitaminen, ω-3-Fettsäuren, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen. Für den erfolgreichen Einsatz ist eine sinnvolle Kombination und Dosierung ausschlaggebend.