Ginkgo, Ginseng und Gerinnung

ZusammenfassungDie Anwendung von Phytotherapeutika aufgrund unterschiedlichster Indikationen ist auch bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen weit verbreitet. Dabei stellt der gleichzeitige Einsatz von Antikoagulanzien ein oft unterschätztes pharmakologisches Sicherheitsrisiko dar. Durch die Zunahme der präferenziellen Verordnung direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK) zur Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse sowie die stetige Zulassungserweiterung der DOAK in der letzten Dekade, ist die Einschätzung möglicher Arzneimittelinteraktionen und gerinnungsmodifizierender Wirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Phytotherapeutika eine besondere Herausforderung. Dabei sind einerseits direkte gerinnungs- oder thrombozytenhemmende Effekte einiger Pflanzenwirkstoffe selbst zu bedenken, welche zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können. Andererseits kann es zu komplexen Wechselwirkungen im Sinne metabolischer Arzneimittelinteraktionen zwischen Phytotherapeutika und gerinnungshemmenden Pharmaka kommen. Zwar erscheint das Interaktionspotenzial der DOAK im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) als insgesamt deutlich geringer, jedoch können pharmakokinetische Interaktionen über das Cytochrom-P450- und P-Glykoprotein-System sowohl zu Konzentrationserhöhungen mit nachfolgendem Blutungsrisiko als auch zu einer Wirkspiegelreduktion mit nachfolgend unzureichendem antikoagulatorischem Effekt der DOAK führen. Darüber hinaus sind für viele populäre Phytotherapeutika wie etwa Ginkgo, Ginseng, Knoblauch oder Ingwer nachweisbare inhibitorische Wirkungen auf die Thrombozytenfunktion bekannt. Diese können durch additive Arzneimittelwirkungen in der Kombination mit DOAK zu ernstzunehmenden Blutungsneigungen führen. Im klinischen Alltag ist die Einschätzung relevanter Blutungsrisiken durch phyto-pharmakotherapeutische Kombinationstherapien oft aufwändig und schwierig, da bisher vorwiegend Fallberichte und nur wenige studienbasierte Daten zu möglichen Interaktionen mit DOAK vorliegen. Eine Hilfestellung bieten hier verschiedene pharmakologische Datenbanken. Um mögliche Auswirkungen auf die Thrombozytenfunktion zu erfassen, stehen hämostaseologische Spezialuntersuchungen, wie z. B. die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) zur Verfügung. Dennoch bedarf es weiterer klinischer Studien und Fallsammlungen, um die Arzneimittelsicherheit in der Kombinationsbehandlung mit DOAK und Phytotherapeutika für Patient*innen und Ärzt*innen zu verbessern. Dieser Artikel soll einen Überblick über den aktuellen Kenntnisstand und relevante Wechselwirkungen populärer Phytotherapeutika geben.

New insights into quetiapine metabolism using molecular networking

Metabolism is involved in both pharmacology and toxicology of most xenobiotics including drugs. Yet, visualization tools facilitating metabolism exploration are still underused, despite the availibility of pertinent bioinformatics solutions. Since molecular networking appears as a suitable tool to explore structurally related molecules, we aimed to investigate its interest in in vitro metabolism exploration. Quetiapine, a widely prescribed antipsychotic drug, undergoes well-described extensive metabolism, and is therefore an ideal candidate for such a proof of concept. Quetiapine was incubated in metabolically competent human liver cell models (HepaRG) for different times (0 h, 3 h, 8 h, 24 h) with or without cytochrom P450 (CYP) inhibitor (ketoconazole as CYP3A4/5 inhibitor and quinidine as CYP2D6 inhibitor), in order to study its metabolism kinetic and pathways. HepaRG culture supernatants were analyzed on an ultra-high performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-HRMS/MS). Molecular networking approach on LC-HRMS/MS data allowed to quickly visualize the quetiapine metabolism kinetics and determine the major metabolic pathways (CYP3A4/5 and/or CYP2D6) involved in metabolite formation. In addition, two unknown putative metabolites have been detected. In vitro metabolite findings were confirmed in blood sample from a patient treated with quetiapine. This is the first report using LC-HRMS/MS untargeted screening and molecular networking to explore in vitro drug metabolism. Our data provide new evidences of the interest of molecular networking in drug metabolism exploration and allow our in vitro model consistency assessment.

Perioperative Arzneimittelinteraktionen – was der Anästhesist wissen sollte

ZusammenfassungArzneimittelinteraktionen bedingen hohe Zahlen von Krankenhausaufnahmen und Todesfällen, insbesondere bei polypharmazeutisch behandelten Patienten. Pharmakologische Visiten wie auch EDV-basierte Interaktionssuchprogramme adressieren dieses Problem und verbessern die Behandlungsqualität. Die perioperative Phase wie auch die Narkose sind Risikointervalle, da hier binnen kurzer Zeiträume eine hohe Zahl an Arzneimitteln verabreicht wird. Dies stellt hohe Anforderungen an klinisch tätige Anästhesisten. Ein detailliertes Wissen um Interaktionen ist unabdingbar, um die Kernaufgabe der Anästhesie, die Patientensicherheit peri- und intraoperativ, zu gewährleisten. Während die moderne Anästhesie auf der einen Seite Medikamenteninteraktionen im Rahmen der „balancierten Anästhesie“ nutzt, ist die Kenntnis möglicher unerwünschter Interaktionen, die als direkte chemische Interaktion, aber auch auf pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Ebene auftreten können, erforderlich. Pharmakologische Einflüsse auf die QT-Zeit mit nachfolgenden Risiken sind ebenso relevant wie beispielsweise die medikamentöse Induktion eines Serotoninsyndroms. Eine detaillierte Kenntnis des Metabolismus eingesetzter Pharmaka sowie der Medikamente aus der Dauermedikation beinhaltet die Kenntnis über Stoffwechselwege der Elimination wie das p-Glykoprotein oder Enzyme der Cytochrom-P450-Familie.

Koffein, das am häufigsten konsumierte Psychostimulans: eine narrative Übersichtsarbeit

ZusammenfassungKoffein ist das weltweit am häufigsten konsumierte Psychostimulans. Es ist nahezu unbeschränkt verfügbar und unterliegt in Europa keiner staatlichen Regulation. Neben seiner primären Rolle als Inhalts- oder Zusatzstoff in zahlreichen Getränken findet es auch medizinische Verwendung in der adjuvanten Schmerztherapie, bei primärem Atemstillstand bei Neugeborenen und es ist zugelassen für die kurzfristige Beseitigung von Ermüdungserscheinungen. Der Wirkmechanismus von Koffein als Psychostimulans in typischerweise aufgenommen Dosierungen basiert vermutlich in erster Linie auf einem zentralen Antagonismus von Adenosinrezeptoren (A1- und A2A-Rezeptoren), was zu einer zentralen Hemmung der Adenosin-vermittelten Reduktion der Aktivität des dopaminergen und aufsteigenden Aktivierungssystems führt. Die Metabolisierung von Koffein ist hautsächlich abhängig von Cytochrom P450 1A2, sodass Faktoren, die die Aktivität von CYP 1A2 beeinflussen (z. B. Medikamente, Schwangerschaft), erhebliche Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter induzieren können. Koffein führt insbesondere bei Individuen mit Schlafentzug zu einer Verbesserung der Vigilanz, Aufmerksamkeit und Reaktionszeit. Zudem kann es sportliche Ausdauerleistungen und muskuläre Kraft verbessern. Intoxikationen mit Koffein sind selten, können jedoch letal verlaufen. In üblicherweise aufgenommenen Mengen gilt Koffeingebrauch als nicht gesundheitsschädlich. Koffein weist zahlreiche, jedoch nicht alle Merkmale einer Substanz mit „Abhängigkeitspotential“ auf; Entzugssyndrome nach Beendigung einer längeren Anwendung und Toleranz sind bekannt. Im DSM-5 wird die „Koffeingebrauchsstörung“ als mögliche künftige Störung, die gegenwärtig weiterer Forschung bedarf, rubriziert. Das Koffeingebrauchsmuster von Patienten sollte im Rahmen der ärztlichen Tätigkeit berücksichtigt werden.

Anstieg des Clozapinspiegels bei bronchopulmonalen Infekten: Häufiger als man denkt!

ZusammenfassungSystemische Entzündungsreaktionen können über eine Hemmung der Cytochrom-P450-Proteine die Metabolisierung verschiedener Arzneimittel beeinflussen. Hier berichten wir über 2 Patienten mit schizophrener Psychose, die während eines pulmonalen Infekts stark erhöhte Clozapinspiegel, jedoch ohne klinisch sichtbare Nebenwirkungen, aufwiesen. Nach antibiotischer Behandlung und Reduktion der Clozapindosis normalisierte sich der Clozapinspiegel nach wenigen Tagen. Bei systemischen Infekten sollte an die Möglichkeit eines erhöhten Clozapinspiegels gedacht werden.

E-Zigarette hat weitreichende biologische Auswirkungen auf das Bronchialepithel - Erkenntnisse aus proteomischen Analysen

Hintergrund: E-Zigaretten werden von den Herstellern häufig als Alternative zum inhalativen Tabakrauchkonsum propagiert. Sie verdampfen Propylenglykol/pflanzliches Glyzerin (PGlyk/pGlyz), Nikotin und Aromastoffe. Die gesundheitlichen Auswirkungen der verdampften E-Liquid-Substanzen auf die Lunge sind unklar. Fragestellung: In der Studie wurden in vitro und in vivo die chronischen Effekte verdampfter E-Liquid-Substanzen auf das Bronchialepithel untersucht. Material/Methoden: Bronchoskopisch wurden gesunde Nichtraucher, Zigarettenraucher und E-Zigaretten-Nutzer (Vaper; von engl. to vape = verdampfen) untersucht. Bronchoskopisch wurden Bürstenzytologien zur Durchführung proteomischer Analysen gewonnen. Außerdem wurden Analysen in vitro und im Mausmodell durchgeführt, um den Vaping-Effekt zu untersuchen. Ergebnisse: Bronchoskopisch fand sich die Bronchialschleimhaut der Vaper erythematös. Die Analysen aus den bronchoskopisch gewonnenen Epithelzellen detektierten bei Zigarettenrauchern und Vapern fast 300 Proteine, deren Expressionslevel im Vergleich zu den Nichtraucherprobanden verändert waren. Dabei waren nur 78 Proteine gleichermaßen in beiden Expositionsgruppen, jedoch 113 nur bei den Vapern verändert. Unter anderem waren die Level von CYP1B1 (Cytochrom P450 family 1 subfamily B member 1), MUC5AC (mucin 5 AC) und MUC4 bei den Vapern erhöht. Reines PGlyk/pGlyz-Aerosol führte zu einer signifikanten Erhöhung des MUC5AC-Proteins in humanen Atemwegsepithel-Kulturen und in murinen Nasenepithelzellen in vivo. Es konnte gezeigt werden, dass E-Liquids schnell nach intrazellulär penetrieren und dass PGlyk/pGlyz die zelluläre Membranfluidität reduziert und die Proteindiffusion beeinträchtigt. Schlussfolgerung: Der chronische Gebrauch von E-Zigaretten hat in der Lunge deutliche biologische Auswirkungen. Diese Auswirkungen sind möglicherweise zum Teil durch das PGlyk/pGlyz-Aerosol verursacht. Die beobachteten Veränderungen sind wahrscheinlich nicht als harmlos einzustufen und könnten durchaus von klinischer Bedeutung sein und die Entstehung chronischer Lungenerkrankungen begünstigen. Weitere Studien müssen die Folgen der E-Zigarette für die Lunge weiter herausarbeiten.

Lecznicze zastosowania limonenu

ABSTRAKTWstęp: Limonen jest monoterpenem, który w przyrodzie występuje w formie dwóch izomerów R i S. Z tych dwóch izomerów szczególną uwagę zwraca się obecnie na R-(+)-limonen, głównie ze względu na łatwość jego pozyskania z tanich i odnawialnych surowców naturalnych (odpadowe skórki pomarańczy) oraz bardzo liczne i różnorodne zastosowania, m.in. w medycynie, kosmetyce i przemyśle perfumeryjnym.Materiały i metody: Artykuł jest pracą przeglądową, w której omówiono zastosowania limonenu, przy czym duży nacisk został położony na opisanie zastosowań tego związku w medycynie. Z danych literaturowych wynika, że limonen w wielu przypadkach wykazuje działanie lecznicze. W artykule zwrócono także uwagę na bezpieczeństwo stosowania limonenu, czego dowodem są opisywane w literaturze wyniki doświadczeń przeprowadzonych na ludziach i zwierzętach. Opisano również metabolizm limonenu w organizmie człowieka, a także badania nad alergizującym wpływem produktów utlenienia limonenu, zarówno izomeru S, jak i R. W badaniach podkreśla się znaczenie nadtlenków limonenu, które mają najsilniejsze właściwości alergizujące. Omówiono również badania, w których limonen wykazuje działanie antybakteryjnie, przeciwzapalnie i przeciwgrzybicze. W artykule opisano także działanie białka Ras w organizmie zdrowego człowieka, ukazano jego związek z kancerogenezą oraz przedstawiono badania, w których limonen działa przeciwnowotworowo, m.in. poprzez hamowanie prenylacji tego białka. Praca dostarcza informacji o inicjacji przez limonen I i II fazy metabolizmu kancerogenów katalizowanego przez cytochrom P450. Wykazano, że limonen jest aktywnym związkiem zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce przeciwnowotworowej. Do tej pory zbadano różne zastosowania limonenu, który był stosowany w leczeniu zgagi, kamicy dróg żółciowych, a także jako składnik żelu stosowanego miejscowo w reumatoidalnym zapaleniu stawów.Wyniki i wnioski: Limonen jest związkiem, który łatwo można pozyskać z odpadów, co jest niewątpliwą jego zaletą. Niedogodności w stosowaniu limonenu wiążą się z właściwościami alergizującymi produktów jego utleniania. W pracy ukazano liczne zastosowania limonenu w medycynie, będące powodem, dla którego warto skupić uwagę na dalszych badaniach nad tym związkiem. Jednym z bardzo ważnych kierunków mogłyby być badania nad zapobieganiem procesom utleniania tego związku.